Хоча вона підтримала невдалу кампанію за те, щоб залишитися, Мей підтримала Brexit після результатів референдуму 2016 року. Вона була обрана і призначена прем'єр-міністром без протистояння наступницею Кемерона після того, як Андреа Лідсом знялася з конкурсу.
Відомими прихильниками кампанії «Залишитися» були Кемерон, майбутні прем’єр-міністри Тереза Мей і Ліз Трасс, а також колишні прем’єр-міністри Джон Мейджор, Тоні Блер і Гордон Браун; в той час як серед відомих прихильників кампанії за вихід були майбутні прем’єр-міністри Борис Джонсон і Ріші Сунак.
Вплив на виборців Вважається, що Джонсон мав значний вплив під час кампанії, результати опитування показали, що громадськість довіряла словам Бориса Джонсона щодо Brexit більше, ніж будь-якому іншому політику, включаючи Девіда Кемерона.
Чому вона пішла? Пані Мей намагалася отримати парламентську підтримку для закону, необхідного для виконання угоди, яку вона погодила з ЄС щодо того, як Великобританія вийде з блоку. Парламент тричі відхиляв її угоду. Спроби знайти компроміс з опозиційною Лейбористською партією також провалилися.
За час її роботи на Даунінг-стріт державний борг Великобританії скоротився, зайнятість досягла рекордного рівня, а податки на прибуток були знижені для 32 мільйонів людей. У рамках економічної політики свого уряду вона опублікувала Сучасну промислову стратегію для сприяння майбутньому створенню робочих місць у всій Великобританії.
Результати зафіксували 51,9% голосів, поданих за вихід. Більшість районів Англії та Уельсу проголосували за вихід, а більшість виборців у Шотландії, Північній Ірландії, Великому Лондоні та Гібралтарі вибрали «Залишитися». Перевага виборців корелювала з віком, рівнем освіти та соціально-економічними факторами.